在藥物化學領域，傳統(tǒng)動力學方程建立需要校準模型，使用釜式反應器獲得相關數(shù)據(jù)是一件費時費力的工作。但是，與光譜儀器集成的連續(xù)流反應器可快速收集豐富的光譜數(shù)據(jù)信息。測量的光譜數(shù)據(jù)和校準模型可用于監(jiān)測反應進展，闡明反應動力學，并有效地獲得反應機理見解。通常使用傳統(tǒng)釜式反應器在不同時間取樣，獲得的濃度信息會受到傳質傳熱的影響，得不到本征動力學模型。
本文將闡述利用康寧反應器得高效傳熱傳質特征，集成在線光譜工具，實時監(jiān)控反應進度，避免離線分析造成結果偏離。提出一種不需要校準模型的半監(jiān)督機器學習方法，自動識別反應機理方程的系數(shù)及擬合不同動力學方程，通過不同動力學方程擬合的信息熵AIC（Akaikeinformationcriterion）來選擇較為合適的動力學方程。
實驗裝置示意圖
一、實驗裝置
康寧反應器（AFR）與原位紫外可見分光光度計（JASCOV-670）集成。實驗裝如圖所示。反應是在兩個康寧AFR流體模塊中進行，每個模塊體積為0.45ml。使用溫控器（JULABOGmbH）來進行溫度控制。HPLC泵（TeledyneSSI）用于將試劑輸送入反應器。將反應器出口處的混合物稀釋，使得反應被淬滅，反應物料濃度位于線性范圍內（比爾-朗伯特定律）不同停留時間下的光譜數(shù)據(jù)在波長范圍為200–600nm收集3份,3倍停留時間達到穩(wěn)態(tài)后才收集數(shù)據(jù)。
不同停留時間下的光譜數(shù)據(jù)
二、通過半監(jiān)督機器學習的方法確定反應方程
通過對光譜數(shù)據(jù)矩陣的秩的分析，得到Wittig反應的方程數(shù)為3.而通過對化學計量數(shù)的矩陣的秩的分析方程數(shù)為4.可能原因是因為異構體H和I的反應速率是相互依賴。為了計算反應進度，至少需要3組在3個不同停留時間下的離線濃度分析數(shù)據(jù)（離線使用HPLC確認濃度）。離線分析得到A，B，G和J的濃度，從而確認Wittig反應方程，如下圖。
不同停留時間下的樣品的HPLC譜圖和A,B,G和J的濃度
Wittig反應方程
三、通過信息熵AIC確定最佳反應動力學方程及其相關參數(shù)
使用前面獲得的數(shù)據(jù)和候選動力學方程進行擬合，并計算出其信息熵AIC，選擇最小的AIC值的動力學方程。r1=k1CA2,r2=k2CA,r4=k4CACF。
95%置信區(qū)間下的參數(shù)值為（下圖所示）：
本文提出了一種新的不需要校準的半監(jiān)督學習方法來識別反應方程的計量數(shù)，動力學模型，及其參數(shù)計算。利用康寧反應和在線紫外光譜的集成快速自動地取得需要的數(shù)據(jù)。并通過模型計算最少需要的標記數(shù)據(jù)（即離線HPLC分析濃度數(shù)據(jù)）來確認最終動力學方程。
在獲取反應進度的濃度數(shù)據(jù)時，傳統(tǒng)釜式反應器通常因為低效的傳質傳熱，讓數(shù)據(jù)糅合了傳質傳熱的影響，不利于得到本征動力學方程，利用了康寧微通道這一高效的傳質傳熱的特征來消除傳質傳熱的干擾。
關注公眾號
