最新一期的《專用化學(xué)品》（《Speciality-Chemicals》）雜志刊登了聞名CDMO企業(yè)Raybow Pharmaceutical（瑞博制藥 九洲藥業(yè)子公司）高級(jí)商務(wù)拓展總監(jiān)Dirk Hütten 分享的應(yīng)用康寧反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)快速研發(fā)，快速生產(chǎn)甲基吡唑衍生物的案例。

該案例強(qiáng)有力地說(shuō)明了如何應(yīng)用康寧反應(yīng)器快速工藝開(kāi)發(fā)和無(wú)縫放大技術(shù)優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)藥物的安全、高效、低成本醫(yī)藥研發(fā)并實(shí)現(xiàn)放大生產(chǎn)的，相信對(duì)您一定有所啟發(fā)！

“我們要講的是關(guān)于僅經(jīng)過(guò)1周的實(shí)驗(yàn)開(kāi)發(fā)和1周的生產(chǎn)放大就獲得1噸產(chǎn)品的故事”

—— Dirk Hütten博士

實(shí)驗(yàn)與生產(chǎn)過(guò)程

生產(chǎn)甲基吡唑衍生物的化學(xué)反應(yīng)從鋰鹵交換開(kāi)始-丁基鋰與有機(jī)溴化物反應(yīng)生成相應(yīng)的有機(jī)鋰衍生物。然后使用四氫呋喃作為溶劑與dian甲烷進(jìn)行甲基化反應(yīng)形成所需的產(chǎn)品。反應(yīng)中遭遇的問(wèn)題是瑞博尋求連續(xù)流解決方案的原因：

副反應(yīng)：反應(yīng)受到其他中間產(chǎn)物的限制，例如溴化物可能與吡唑鋰中間體或正丁基鋰發(fā)生副反應(yīng)；

安全性：正丁基鋰能與水、氧和四氫呋喃發(fā)生劇烈反應(yīng)。為了避免相關(guān)危險(xiǎn)，反應(yīng)過(guò)程中需要用到干燥的溶劑和設(shè)備，無(wú)氧低溫反應(yīng)環(huán)境；

毒害性：dian甲烷是高致癌物質(zhì)，需要很好的抑制揮發(fā)，避免人為接觸；

可行性：其他物理參數(shù)，如反應(yīng)物的密度和熔點(diǎn)或沸點(diǎn)，可能進(jìn)一步限制反應(yīng)窗口。

· 一周工藝開(kāi)發(fā)：

瑞博在康寧G1進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室工藝評(píng)估。并進(jìn)行了正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，設(shè)定了加熱、冷卻、混合和停留時(shí)間等反應(yīng)參數(shù)，并對(duì)放大前可能出現(xiàn)的各種安全問(wèn)題進(jìn)行了研究。

· 一周放大生產(chǎn)：

關(guān)于放大過(guò)程的問(wèn)題以及解決辦法，Hütten的描述如下：

最初我們認(rèn)為泵系統(tǒng)會(huì)是一個(gè)問(wèn)題，但最終被證明并不是問(wèn)題，因?yàn)榱魉俨皇窍拗埔蛩亍?/span>

由于泵要連續(xù)兩周24/7運(yùn)行，dian甲烷的高密度也是另外一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)。瑞博利用重力使泵工作，從而繞過(guò)了這個(gè)問(wèn)題。

為了解決潛在的堵塞問(wèn)題，公司在G1和G4上都安裝了自動(dòng)緊急停機(jī)裝置。一旦出現(xiàn)堵塞，如有必要，系統(tǒng)將停止進(jìn)料，慢慢向體系中加入溶劑以沖洗反應(yīng)。

該工藝裝置同時(shí)另外配置了一個(gè)廢液收集罐。

該連續(xù)流工藝的關(guān)鍵是將溫度控制在-30°c或以下。這可以防止鋰鹽沉淀堵塞泵（泵的每次啟動(dòng)和關(guān)閉階段意味著損失20 kg的產(chǎn)品）并保持反應(yīng)的高選擇性。

最終，事實(shí)證明了該工藝通過(guò)康寧反應(yīng)器*實(shí)現(xiàn)了直接無(wú)縫放大。

Hütten博士總結(jié)道： “瑞博的三個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是安全、效率和時(shí)間。我們希望通過(guò)控制反應(yīng)來(lái)確保生產(chǎn)安全，不僅通過(guò)控制反應(yīng)參數(shù)，還設(shè)置安全閥、自動(dòng)緊急停機(jī)裝置以及其他方式來(lái)控制反應(yīng)進(jìn)程保障安全性。效率是連續(xù)流反應(yīng)的關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。通過(guò)設(shè)置正確的參數(shù)、進(jìn)料量、溫度和流速，我們可以防止副產(chǎn)物和雜質(zhì)的積聚，并提供穩(wěn)定的質(zhì)量，這對(duì)我們來(lái)說(shuō)非常重要。”

· 一噸產(chǎn)品交付：

Hütten博士最后強(qiáng)調(diào)：“從時(shí)間上看，瑞博在一周內(nèi)完成了實(shí)驗(yàn)室的化學(xué)工藝開(kāi)發(fā)，并在另一周內(nèi)直接擴(kuò)大到康寧G4反應(yīng)器，產(chǎn)量為10公斤/小時(shí)，或1噸/周。如此短的時(shí)間達(dá)到生產(chǎn)目標(biāo)，這在釜式工藝中是不可能實(shí)現(xiàn)的。

案例討論與拓展

該項(xiàng)工藝可以在如此短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，離不開(kāi)瑞博科研及工藝團(tuán)隊(duì)對(duì)連續(xù)流技術(shù)以及康寧反應(yīng)器的深刻理解。瑞博在工藝設(shè)計(jì)與放大過(guò)程中綜合考慮了眾多影響因素，瑞博3個(gè)1的故事為制藥行業(yè)連續(xù)流技術(shù)應(yīng)用的拓展提供了非常有價(jià)值的參考！

制藥行業(yè)對(duì)質(zhì)量、品質(zhì)的要求非常高，尤其是對(duì)于CXO 企業(yè)面臨全球化競(jìng)爭(zhēng)、知識(shí)產(chǎn)權(quán)、環(huán)境監(jiān)管、危化品生產(chǎn)等挑戰(zhàn)。企業(yè)如何脫穎而出？新理念、新技術(shù)的應(yīng)用。微通道連續(xù)流技術(shù)正是時(shí)代呼喚而出的一項(xiàng)21世紀(jì)性化學(xué)合成技術(shù)。

康寧在材料領(lǐng)域有著170多年的技術(shù)積累，康寧微通道反應(yīng)器優(yōu)異的材質(zhì)和*的心型通道設(shè)計(jì)可以：

兼具安全與效率?？祵幏磻?yīng)器極大提高單位體積反應(yīng)物料的換熱面積，分子擴(kuò)散距離短，傳質(zhì)快，反應(yīng)迅速*，反應(yīng)體系條件可控，避免副反應(yīng)發(fā)生；

連續(xù)自動(dòng)化。可以智能控制生產(chǎn)工藝參數(shù)以及處理各種應(yīng)急措施，實(shí)現(xiàn)連續(xù)無(wú)人操作，保障人身安全；

保證質(zhì)量?？祵幏磻?yīng)器可以耐受強(qiáng)酸、強(qiáng)堿的腐蝕，避免藥物制造過(guò)程中出現(xiàn)金屬離子殘留，大大降低雜質(zhì)的含量。同時(shí)康寧反應(yīng)器的心型通道設(shè)計(jì)保證反應(yīng)停留時(shí)間的一致性，從而保障產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性；

成本效益?？祵幏磻?yīng)器占地面積遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于釜式反應(yīng)，節(jié)省土地開(kāi)支。研發(fā)到生產(chǎn)的高效進(jìn)行大量的節(jié)省了時(shí)間和資金投入成本；

高效靈活?？祵幏磻?yīng)器平臺(tái)本身具有普適性，不是針對(duì)哪個(gè)反應(yīng)或者哪個(gè)藥物品種設(shè)計(jì)的，而是一個(gè)多功能平臺(tái)，可以進(jìn)行各個(gè)分子的快速合成。