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【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

更新時間:2024-08-15      點擊次數(shù):3418

摘 要

連續(xù)流合成是快速發(fā)展的一門技術。它不僅改變了化學的合成方式,也改變了化學工業(yè)生產(chǎn)的方法。

西班牙馬德里圣巴勃羅-CEU大學的藥學院化學與生物化學系Gema Domínguez教授團隊,憑著多年連續(xù)流化學的經(jīng)驗,匯總了從三元環(huán)到六元環(huán),環(huán)加成反應在連續(xù)流技術體系下的最新研究進展。

【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

 

1.1

環(huán)丙烷的合成

 

[2+1]環(huán)加成反應的傳統(tǒng)合成方法通過形成卡賓或者葉立德,與烯烴[2+1]環(huán)加成獲得。使用連續(xù)流技術,可以更安全的生成卡賓,并且生成的卡賓可以快速的和烯烴反應。

安全高效放大:Kappe團隊創(chuàng)新連續(xù)流工藝,于管中管反應器內高效生成重氮甲烷,隨即與外管烯烴催化劑溶液反應,直接制得環(huán)丙烷衍生物(59%收率)。

 

【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

圖1:用于無水重氮甲烷合成的管式反應器

此技術不僅提升安全性,還實現(xiàn)了干燥重氮甲烷在實驗室的安全放大應用,凸顯連續(xù)流技術的高效與安全優(yōu)勢。

反應停留時間短,綠色環(huán)保,易于放大:Charrete團隊利用連續(xù)流技術,從TMSCF3和NaI快速生成二氟卡賓,與烯烴/炔烴反應生成三元環(huán)。反應僅需10分鐘,產(chǎn)率高達1 mmol/min。

【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

圖2:二氟環(huán)丙烷和二氟環(huán)丙烯的合成

相比釜式工藝,連續(xù)流顯著縮短反應時間,減少試劑用量,更易于放大反應規(guī)模。

1.2

 環(huán)氧化合物

環(huán)氧乙烷通常使用氧化物氧化烯烴獲得,如使用有機過氧酸、空氣氧化、次氯酸鹽、二惡烷或者過氧化氫。

高選擇性:Mukaiyama環(huán)氧化是一個非常溫和和的選擇性過程,它使用分子氧作為氧化劑,可以在有或沒有過渡金屬的情況下進行。

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圖3. Mukaiyama環(huán)氧化

實驗案例使用分段流反應器評估不同的金屬催化劑和催化劑負載量。使用2-乙基己醛作為共還原劑,100ppm Mn(II)作為催化劑和5bar的氧氣,在5min內獲得了高選擇性(>99%)的將順式環(huán)辛烯完全轉化為環(huán)辛烯環(huán)氧化物。

 

【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

 

2.1

光化學[2+2]環(huán)加成

 

[2+2]光催化環(huán)加成是獲得碳環(huán)產(chǎn)物常用的環(huán)加成反應之一,也是常用的光化學反應。它涉及兩個烯烴,其中一種需要被紫外線(UV)或可見光激發(fā)。在過去的十年中,由于流動光化學的發(fā)展,它取得了非常大的突破。

 

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圖4. 在玻璃微通道反應器中進行[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物

釜式8%收率:最早的例子之一是由Ryu的團隊報道的。環(huán)己烯酮與乙酸乙烯酯在光照下反應以88%的高收率獲得了[2+2]環(huán)加成產(chǎn)物,而在釜式條件下只能獲得8%的收率。

連續(xù)流光化學快速篩選:乙烯氣體是制備簡單環(huán)丁烷的常見底物,連續(xù)流技術在處理氣液反應有優(yōu)勢。

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圖5. 乙烯與檸檬酸酐的[2+2]光環(huán)加成反應

Kappe課題組使用康寧光化學微通道反應器,進行乙烯與檸檬酸酐在不同的光敏劑下反應,康寧光化學反應器具備多種波長以及功率的選擇,可以對不同的反應條件進行快速篩選,最終在10小時內以96%的收率獲得了101.3g的環(huán)丁烷。

2.2

非光催化[2+2]環(huán)加成反應

[2+2]環(huán)加成反應不常見的是烯酮和烯烴之間的熱促反應,或者由強酸催化的甲硅烯醇醚與烯烴的[2+2]環(huán)加成反應。

適用于不穩(wěn)定體系:使用連續(xù)流技術在室溫下由超強酸三氟甲酰亞胺(Tf2NH)催化的[2+2]環(huán)加成反應的例子。

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圖6. 酸催化的環(huán)加成

微反應器由于其性能優(yōu)勢可以允許不穩(wěn)定的加硅烯醇醚和丙烯酸酯反應,由于起始物料和產(chǎn)物在強酸條件下不穩(wěn)定,所以在釜式條件下很難成功。釜式條件下需要在-78℃下實現(xiàn)而微通道可以在室溫下成功獲得。

2.3

β-內酰胺:Staudinger合成

合成β-內酰胺環(huán)常用的方法是Staudinger合成,它是由亞胺和烯酮之間[2+2]環(huán)加成反應生成。

安全易擴展:通過將α-溴代酰鹵通過活性鋅粉和玻璃珠填充的填充床反應器,連續(xù)生產(chǎn)烯酮,烯酮形成后,使用在線紅外光譜儀進行分析。

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圖6. Staudinger合成法在鋅填充床反應器中生成烯酮

使用另一個泵加入亞胺,連續(xù)生產(chǎn)β-內酰胺,使用該連續(xù)生產(chǎn)方式可以以97%的收率制備烯酮。由于烯酮具有高反應活性和毒性,使用連續(xù)流技術可以更安全以及更容易的擴大生產(chǎn)規(guī)模。

2.4

Paternó-Büchi反應

aternó-Büchi反應是電子激發(fā)的羰基化合物和烯烴之間的[2+2]光催化環(huán)加成反應生成氧雜環(huán)丁烷。

高收率:Booker-Milburn團隊報告了一種使用化催化環(huán)加成方法制備細胞毒性的內酯(+)-呋喃妥酮。

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圖7. Paternó-Büchi反應合成(+)-呋喃妥酮組合圖示

使用三層FEP連續(xù)流反應器和400W中壓燈,運行83小時中以97%的分離收率形成超過40g的異構體混合物,而使用釜式生產(chǎn)需要高度稀釋的情況下才能獲得93%的收率。

 

 

【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

Gema Domínguez教授團隊匯總了連續(xù)流反應器技術研究領域的最新進展,特別是在三元環(huán)到四元環(huán)環(huán)加成反應中的應用:

 

環(huán)加成挑戰(zhàn):

環(huán)加成是一種構建碳環(huán)和雜環(huán)的常用方法,但是由于使用了危險的試劑以及氣體參與或產(chǎn)生,使得該反應往往收率較低難以放大。

連續(xù)流技術優(yōu)勢:

在連續(xù)流技術的優(yōu)勢助力下環(huán)加成反應的性能得到了顯著提升:

【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

 

【五環(huán)之歌】化合物中那些神秘的環(huán)(一)

 

 

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