針對(duì)100克及以上規(guī)模的合成，團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了流動(dòng)化學(xué)的工藝研究，其主要目標(biāo)是保持反應(yīng)體積盡可能小，精確控制反應(yīng)條件，并避免在任何時(shí)間內(nèi)反應(yīng)混合物中危險(xiǎn)且不穩(wěn)定中間體的積累。
1. 間歇式工藝的連續(xù)流技術(shù)評(píng)估
將氨基醛2a轉(zhuǎn)化為疊氮化物4a，間歇式工藝采用了在酸性條件下使用亞硝酸鈉的重氮化方案，然后在0°C下添加NaN3,。該反應(yīng)通常在C2HF3O2（TFA）作為酸性介質(zhì)和溶劑的存在下進(jìn)行，可以獲得高收率的結(jié)果，并常規(guī)用于小規(guī)模合成。
【但含有疊氮化物4a的反應(yīng)混合物形成的懸濁液明顯不適合流動(dòng)化學(xué)篩選。而當(dāng)該反應(yīng)在水和鹽酸的混合物中進(jìn)行時(shí)，觀察到明顯較低的產(chǎn)率和大量副產(chǎn)物的形成?？紤]到下一步反應(yīng)，疊氮化合物4與氨基哌啶化合物6在Cu(I)催化的熱環(huán)化反應(yīng)仍然面臨不適合連續(xù)流工藝的固體溶解問(wèn)題。】
研究團(tuán)隊(duì)首先需要找到合適的反應(yīng)溶劑和試劑，對(duì)這兩步反應(yīng)來(lái)說(shuō)，合適的溶劑既要溶解所有的物料，又要保持高的轉(zhuǎn)化率。其次，作為另一個(gè)重點(diǎn)考慮的事項(xiàng)，需要避免疊氮化合物中間體4的分離。
2. 疊氮化合物4a生成的連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)
1）溶劑的選擇
研究者首先用亞硝酸叔丁酯和三甲基疊氮硅烷來(lái)代替無(wú)機(jī)物亞硝酸鈉和NaN3,，但僅得到了20%的轉(zhuǎn)化率。
接著，研究者發(fā)現(xiàn)利用二氯乙烷和水的兩相混合溶劑與C2HF3O2組合，可以將反應(yīng)體系中的物質(zhì)*溶解，并得到了很高的轉(zhuǎn)化率。
而其它酸的應(yīng)用，如乙酸、鹽酸、硫酸和四氟硼酸等，仍會(huì)造成沉淀的生成或者反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率降低。
2）工藝條件篩選
對(duì)該反應(yīng)仔細(xì)的研究揭示，需當(dāng)亞硝酸鈉*消耗后再向反應(yīng)混合物中添加NaN3,，如果過(guò)早加入NaN3,，它將立即被第一反應(yīng)步驟中剩余的未反應(yīng)的亞硝酸鈉所消耗。
圖3. 疊氮化合物4a的連續(xù)流工藝流程
【Entry 3的實(shí)驗(yàn)條件連續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行60分鐘，可產(chǎn)中間體16g/h可滿足下游實(shí)驗(yàn)的需要?！?/p>
3. 2H-吲唑5a連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)
在完成重氮化及疊氮取代的連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)之后，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)研究銅催化環(huán)化的連續(xù)流工藝。
1）間歇式工藝缺陷
間歇式反應(yīng)中，10% mol的氧化亞銅在體系中懸浮性差，不適合用于連續(xù)流工藝。
對(duì)于流動(dòng)反應(yīng)而言，80°C下反應(yīng)90分鐘的時(shí)間太長(zhǎng)，會(huì)導(dǎo)致不可接受的低生產(chǎn)率。
這種環(huán)化反應(yīng)的收率通常合理的范圍在70?80%，研究團(tuán)隊(duì)使用LC-MS鑒定了兩種主要副產(chǎn)物氨基亞胺8a和氨基醛2a。
圖4. 2H-吲唑 5a反應(yīng)路徑及副產(chǎn)物確認(rèn)
2）對(duì)銅催化劑和配體的篩選
研究者發(fā)現(xiàn)，在1當(dāng)量TMEDA存在下，0.1當(dāng)量的碘化銅可溶于二氯乙烷中。經(jīng)反應(yīng)篩選后，研究者確定了流動(dòng)條件下環(huán)化的合適參數(shù)。
含有0.1當(dāng)量碘化銅（I）和1當(dāng)量TMEDA的0.45M 4a 二氯乙烷溶液，在120°C下，在20分鐘的停留時(shí)間內(nèi)，*轉(zhuǎn)化為吲唑5a。使用LC-MS分析反應(yīng)混合物表明，疊氮化物4a被*消耗，得到產(chǎn)物5a、氨基醛2a和亞胺8a，其比例分別為91.5%、3.4%和5.1%，與之前使用的間歇式工藝相比，有了顯著的改進(jìn)。
3）停留時(shí)間及銅盤管催化
為了縮短停留時(shí)間和提高生產(chǎn)率，研究者在尋求用更具反應(yīng)性的催化劑代替碘化銅（I）和TMEDA過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)徑為1mm的銅線圈也有效地催化了該環(huán)化反應(yīng)。推斷在銅線圈的內(nèi)表面上形成了少量的氧化銅（I），起到有效催化該反應(yīng)的作用。
圖5. 銅盤管反應(yīng)器催化反應(yīng)
作為概念證明，制備了0.32M的4a溶液，該溶液已與1.2當(dāng)量的胺6在甲苯中混合，并在120°C下泵送通過(guò)銅盤管，停留時(shí)間為20分鐘。使用色譜法進(jìn)行處理和純化后，分離出5.6g吲唑5a，產(chǎn)率為85%，純度為98%（圖5）。
4. 重氮-疊氮-環(huán)合三步全連續(xù)合成2H-吲唑類化合物
圖6. 2H-吲唑 5b的連續(xù)流工藝結(jié)果
利用上述研究結(jié)果，研究者同樣進(jìn)行了類似物5b的連續(xù)流工藝開(kāi)發(fā)。與最初使用的間歇合成相比，新的替代連續(xù)工藝不僅避免了危險(xiǎn)疊氮化物4a和4b的分離，而且為疊氮化物形成和熱環(huán)化這兩個(gè)關(guān)鍵步驟提供了更高的純度和產(chǎn)率。
關(guān)注公眾號(hào)
